Il palazzo fu fatto costruire alla metà del '500 dalla famiglia Bernardo su progetto dell'architetto Vittoria.In origine la facciata principale dell'edificio, interamente affrescata, era quella posta di lato, davanti al giardino situato ove oggi sorge Ca' Rezzonico.
In seguito alla costruzione di questo palazzo gli antenati degli attuali proprietari, poco meno di due secoli fa, crearono un nuovo giardino all'italiana facendo demolire una serie di case, poste sul lato a ridosso del Canal Grande, dando così una nuova ed armonica impostazione a palazzo Bernardo Nani conservata sino ad oggi.
Il palazzo è servito da una superba entrata dal Canal Grande attraverso poi un ampio scalone principale che permette l'accesso ai due piani nobili. La facciata, che presenta uno stile tipicamente rinascimentale, originariamente era ricoperta di affreschi e motivi decorativi; piccoli frammenti di quest'ultimi sono tuttora visibili sui lati dell'edificio. Il portone dello scalone al pianterreno è, inoltre, un esempio alquanto interessante dell'architettura rinascimentale. Due stemmi settecenteschi sono visibili a livello del secondo piano tra le finestre. I Lucheschi, ultimi proprietari del palazzo, erano una famiglia originaria di Oderzo, nel trevigiano; da modesti artigiani, già alla fine del Cinquecento, nella cittadella di Serravalle, avevano accantonato somme ingenti, diventando fiduciari in loco della Repubblica di Venezia e svolgendo per essa molti incarichi pubblici. Ascritti alla nobiltà opitergina nel 1545, vennero confermati in tale stato nel 1820 e ottennero la concessione del titolo comitale nel 1928 per decreto del re d'Italia Vittorio Emanuele III.
L'intero edificio offre al suo interno la tipica atmosfera della vecchia aristocrazia veneziana espressa nelle sue stanze e saloni, tutti superbamente arredati con mobili originali d'epoca.